Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) i glicosfingolipidi modulano la
patogenesi
LUDOVICA R. POGGI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 20 giugno 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Nelle prime esercitazioni di laboratorio neurobiologico, così come nelle prime prove da giovani ricercatori in questo campo, la scelta della classe molecolare di cui occuparsi quasi invariabilmente cade su neurotrasmettitori, recettori o proteine sinaptiche; non capita mai sentire che qualcuno voglia studiare i lipidi del cervello. Eppure, maturando competenze e conoscenze neurochimiche, ci si rende conto sempre più dell’importanza di questa classe molecolare per la biologia e la patologia cerebrale, e della necessità di avere più ricercatori e progetti di ricerca in questo ambito.
I lipidi hanno un ruolo critico nella struttura e nella funzione del sistema nervoso; per rendersene conto immediatamente è sufficiente richiamare alla mente la particolare composizione lipidica che conferisce speciali e irrinunciabili proprietà ai complessi sinaptici e alle guaine mieliniche. Numerose vie di segnalazione, che impiegano lipidi come molecole intermedie, regolano la differenziazione cellulare e la trasmissione sinaptica. La modificazione lipidica delle proteine rimane un meccanismo fondamentale per modulare l’attività di fattori trofici e recettori. D’altra parte, se si pensa che circa la metà del peso secco del tessuto encefalico è costituita da molecole lipidiche, non sorprende che la biochimica dei lipidi, così come la conosciamo, è progredita di pari passo con la neurochimica.
Come altri tessuti, la trama neurogliale che costituisce il cervello e le altre strutture del sistema nervoso centrale, contiene fosfolipidi, steroli e sfingolipidi. Molti lipidi complessi, fra cui gangliosidi, cerebrosidi, sulfatidi e fosfoinositidi, sono stati scoperti nel cervello dove, rispetto ad altri organi e tessuti, sono incomparabilmente più concentrati. Non tutti sanno che J. L. W. Thudichum, che pubblicò nel 1884 un Trattato sulla costituzione chimica del cervello, già a quel tempo descrisse cerebrosidi, sulfatidi, sfingomieline e vari fosfolipidi nella costituzione lipidica del cervello. Oggi sappiamo che l’encefalo è ricco di molti altri fosfolipidi specializzati, fra cui quelli associati al vinil-etere e detti plasmalogeni.
I glicosfingolipidi sono un gruppo chimicamente eterogeneo di lipidi di membrana, formati dal legame covalente di un glicano con un ceramide. Costituiscono una sottoclasse degli sfingolipidi, a loro volta un tipo di glicolipidi, caratterizzati da una testa polare formata da uno o più zuccheri. Tali monosaccaridi o oligosaccaridi costituiscono la parte idrofila o polare, che si lega con legame O-glicosidico all’ossidrile (OH) primario della sfingosina, che costituisce, con la catena idrocarburica legata con legame ammidico, la parte idrofoba.
Sulla base di una recente evidenza genetica si è dedotto che un metabolismo aberrante dei glicosfingolipidi ha un ruolo importante in varie malattie neuromuscolari, fra cui la paraplegia spastica ereditaria, la neuropatia sensoriale ereditaria tipo 1 e l’atrofia muscolare spinale non-5q.
James C. Dodge e colleghi hanno condotto uno studio per verificare se un alterato metabolismo dei glicosfingolipidi sia, in qualche modo, un modulatore del corso della malattia nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA). In particolare, i ricercatori hanno provato ad accertare se alterazioni di queste molecole contribuissero alla neurodegenerazione.
I dati emersi
dallo studio depongono per un sicuro rilievo di questi glicolipidi
nell’andamento della patologia, suggerendo un ruolo nella patogenesi (Dodge J. C., et al., Glycosphingolipids are modulators of disease pathogenesis
in amyotrophic lateral sclerosis. Proceedings of The National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.1508767112, 2015).
La provenienza degli autori dello studio è la seguente: Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts (USA); Rare Diseases Science, Genzyme, a Sanofi Company, Framingham, Massachusetts (USA).
Per verificare se i glicosfingolipidi contribuiscono alla neurodegenerazione della SLA, i ricercatori hanno condotto la loro osservazione sia su pazienti della malattia neurologica, sia su modelli murini di frequente impiego sperimentale. Sia nei pazienti che nei modelli sperimentali, sono stati rilevati cambiamenti associati al processo patologico nei livelli di glicosfingolipidi del midollo spinale e negli enzimi che regolano il loro metabolismo. Dodge e colleghi hanno poi dimostrato che l’inibizione della sintesi dei glicosfingolipidi nei modelli murini di SLA esacerbava la progressione della malattia, mentre la somministrazione del sottotipo molecolare di glicosfingolipidi GM3 rallentava l’evoluzione spontanea del danno.
Vediamo in maggiore dettaglio quanto emerso dallo studio.
Nel midollo spinale dei pazienti affetti da SLA i ricercatori hanno registrato alti livelli di ceramide, glicosilceramide, galactocerebroside, lactosilceramide, globotriaosilceramide e dei gangliosidi GM3 e GM1.
Attività enzimatica che media l’idrolisi dei glicosfingolipidi era elevata fino a tre volte per i seguenti enzimi: glucocerebrosidasi-1, glucocerebrosidasi-2, esosaminidasi, galactosilceramidasi, α-galactosidasi e β-galactosidasi.
Nel modello murino di SLA familiare SOD1G93A è stato rilevato un incremento di ceramide, glicosilceramide e GM3, e un innalzamento dell’attività dell’esosaminidasi.
L’inibizione della sintesi di glucosilceramide accelerava la progressione della malattia nei topi SOD1G93A.
L’infusione di GM3 esogeno nei topi SOD1G93A rallentava in maniera significativa l’epoca di insorgenza delle paralisi e prolungava apprezzabilmente la sopravvivenza.
Alla luce di questi risultati è difficile non concordare con gli autori dello studio, quando affermano che i glicosfingolipidi sembrano partecipare alla patogenesi della SLA. Sicuramente sono necessarie ulteriori verifiche e approfondimenti, che consentano di comprendere esattamente il ruolo di questi glicolipidi cerebrali, e di valutare anche la possibilità di considerarli bersaglio di azioni farmacoterapeutiche.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.